Cientistas revelam como mutações afetam o Desenvolvimento Humano.

 Pesquisadores que estudam distúrbios genéticos raros descobriram insights sobre essas doenças em estruturas biológicas que regulam cromossomos quando as células se dividem.Focando o complexo coesina, um grupo de proteínas que formam uma pulseira que circunda pares de cromossomas, os cientistas descobriram mutações que perturbem coesina, causando uma classe recentemente reconhecida de doenças chamado cohesinopathies.

"Estamos aprendendo mais sobre como essas anormalidades genéticas que afetam coesina desempenhar um papel no desenvolvimento humano", disse o líder do estudo, Matthew A. Deardorff, MD, Ph.D., um especialista em genética pediátrica do Hospital Infantil da Filadélfia Centro para Cornelia Síndrome Delange e diagnósticos relacionados.

A pesquisa, realizada em crianças, culturas de células, e no peixe zebra, apareceu 24 de maio no American Journal of Human Genetics. Líder Deardorff co-estudo foi Frank J. Kaiser, Ph.D., da Universidade de Lubeck, na Alemanha.

O complexo coesina já é conhecido por estar envolvido em Cornelia Delange síndrome (CDLs), uma doença multissistêmica genética que afeta um número estimado de 1 em 10.000 crianças. A doença tem uma gama de gravidade, mas classicamente inclui retardo mental, deficiência de crescimento, malformações cardíacas, problemas de alimentação, braços e mãos deformados, e características faciais distintivas.

Pesquisadores do Hospital Infantil da Filadélfia anteriormente foram os primeiros a descobrir mutações genéticas que causam CdLS, incluindo formas da doença com retardo mental e anomalias dos membros, muitas vezes graves. O presente estudo identificou um outro gene, RAD21, que, quando mutante, causa muito leves deficiências cognitivas e físicas.

A equipe de estudo realizada pela primeira vez uma análise do genoma de 101 crianças com CdLS típicos e 189 crianças com sobreposição de características da doença. Nenhuma das crianças tinha mutações em três genes já conhecidos por causar CdLS. Eles identificaram uma criança de seis anos de idade, com uma deleção no uma secção do cromossoma 8 que contém o gene RAD21, que era conhecido para expressar uma proteína coesina mas não previamente conhecido por causar doença. Como uma criança, o menino havia sido diagnosticado com traços faciais semelhantes aos de CdLS e retardo de crescimento posteriormente experiente, mas não teve o desenvolvimento cognitivo normal.

Os pesquisadores se concentraram então em três crianças adicionais com deleções em RAD21 e duas crianças com mutações no gene, e encontraram um padrão semelhante físicas características, tais como baixa estatura e características faciais distintivas, sobrepondo-se com alguns dos àquelas observadas em doenças coesina, mas com apenas pequenas atrasos cognitivos. "Essas descobertas sugerem que as crianças que são muito levemente afetadas podem ficar sem diagnóstico", disse Deardorff.

A equipe de pesquisa fez estudos em culturas de células e um modelo de peixe-zebra para investigar os mecanismos moleculares envolvidos nas doenças coesina. O complexo inclui quatro coesina proteínas que se unem em uma estrutura como pulseira que envolve cromátides irmãs, os pares idênticos que resultam da duplicação cromossômica antes da divisão celular. RAD21, a proteína expressa pelo gene do mesmo nome, forma um fecho que fecha a pulseira. A mutação do gene enfraquece RAD21 que as habilidades normais de coesão fecho, comprometendo de reparar danos ao DNA.

No entanto, Deardorff adicionado, o laboratório de pesquisa atualmente não explicar a sequência completa de eventos moleculares, e novos estudos irão investigar as lacunas de conhecimento no processo.

Como o custo de todo o seqüenciamento do genoma está caindo rapidamente, Deardorff espera pesquisadores para descobrir outros genes envolvidos na cohesinopathies, oferecendo novas pistas de como essas doenças função no desenvolvimento humano. "Por agora, podemos esperar que pacientes com a mutação RAD21 serão menos severamente afetados do que aqueles com CdLS clássicos", disse ele. "Como compreender melhor os mecanismos dessas doenças congênitas, vamos continuar a procurar oportunidades de desenvolver tratamentos mais eficazes."

O National Institutes of Health, dos EUA Cornelia Delange Syndrome Foundation, Hospital Infantil da Filadélfia e da Universidade de Lubeck estavam entre as organizações de apoio neste estudo.